Ⅰ.서 론

핵의학 분야에서 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)은 인체에 특정 부위에 도달하는 특징 을 가진 화합물과 방사성 동위원소를 결합하여 인체에 주입 (injection)한 후, 체내에서 체외로 방출되는 방사선을 검 출(detection)하여 인체의 대사를 영상화하는 3차원 의료 영상 기법이다^[1]. 최근, PET의 3차원 영상에서 시간의 차 원을 추가한 4차원 의료영상(3차원의 공간정보 + 1차원의 시간정보)인 동적 양전자방출단층촬영(Dynamic Positron Emission Tomography; dPET)을 이용하여 신경 전달 물질 과 관련된 뇌 질환 검사가 임상에서 유용하게 사용될 수 있 다는 연구들이 다수 보고되고 있다^[2],[3],[4]. 특히, 자기공명 영상(Magnetic Resonance Image; MRI)과, 컴퓨터단층영 상(Computed Tomography; CT)과 같은 다른 기전의 영상 기법(modality)들은 비록 일부 병리적, 기능적 영상촬영이 가능하지만, 해부학적인 영상정보를 확인하는데 특화되어 있다^[5]. dPET의 경우 뇌 대사율과 관련된 질환인 알츠하이 머, 파킨슨 등의 정도 및 병변의 유무를 진단하는 것은 인 체 내의 대사에 의한 분자 영상을 제공하므로 기능적인 검 사에 매우 유용하게 사용될 수 있다^[6]. 특히, dPET 영상의 경우 전류 모드(current mode) 방식이 아닌 펄스 모드 (pulse mode) 방식으로 감마선을 검출하는 영상화 기기법 이다^[6]. 이와 같이 펄스 모드 방식으로 검출할 경우, 환자 의 피폭 저감을 위해서 제한된 방사선 의약품을 사용하여 체내에서 180도 방향으로 방출하는 양전자에서 발생한 방 사선(감마선)을 검출하게 되므로 하나의 단층영상을 구성 하기 위해서는 긴 시간의 촬영을 요구하게 된다^[7]. 이렇게 함으로써 영상의 신호대 잡음비(Signal to Noise Ratio; SNR)를 높일 수 있다^[8]. 그러나 검사에 사용하는 방사성 의 약품은 방사성 동위원소의 물리적 반감기와 인체 내에 주입 되면서 생물학적 반감기가 존재하게 되므로, 총 검사 시간을 무한히 길게 할 수 없다^[9]. 또한, 국제 방사선 방호 위원회 (International Commission on Radiological Protection; ICRP)의 권고 60에 따라 방어의 최적화를 달성하기 위해서 제안된 인체의 피폭선량은 달성 가능한 낮게 유지한다(As Low As Reasonably Achievable; ALARA)는 원칙 준수에 따라 환자에게 주입하는 방사성 의약품의 양을 제한함으로 서 환자의 피폭선량 최소화를 이루어야 한다. 따라서, dPET 영상의 SNR을 높게 하는데 한계가 존재해 왔다^[10]. 이러한 한계로 인하여, 실제 의료영상에서 dPET의 시계열 영상을 그대로 진단에 활용하지 못하고, 일부 영역의 시간 방사능 곡선(Time activity curve; TAC)만을 이용하여, 병변의 특 징을 파악해야만 하는 제약 사항이 존재하였다^[11]. 따라서, 촬영 시간은 동일하지만, 영상에서 신호와 잡음(noise)을 분리 혹은 잡음만을 제거하여 영상의 SNR을 높이는 기법의 연구가 시급히 필요한 실정이다.

앞서 언급한 바와 같이, dPET 영상을 측정하기 위해서 방사성 의약품의 사용량에 제약이 존재하기 때문에, 높은 품질의 dPET 의료 영상을 임상진단에 활용하는데 어려움이 존재했다. 과거, 의료영상의 품질 향상을 위해서 다양한 연 구가 이루어져 왔지만^[12],[13], 대부분 의료영상의 공간정보를 활용하여 SNR을 높이는 연구를 진행해 왔다^[14]. 비록 공간 적 정보를 활용하여 높은 SNR을 획득하는 연구가 성공적으 로 이루어져 왔지만, 여전히 시계열 영상인 dPET을 임상 진 단에 활용하기에 추가적인 연구가 필요한 실정이다.

영상의 질의 향상을 위해서는 측정된 영상 내에 존재하는 잡음을 제거하거나 신호만을 축출하는 기법이 활용되어왔 다^[15]. dPET과 같이 4차원의 대용량 데이터를 분석한다면 기존의 3차원 정보만을 이용하는 것보다 더욱 더 품질 높은 의료영상의 획득이 가능할 것이라 예상되어 왔으나^[16], 동적 영상 데이터 전체(1 subject data: 8 Gbyte)를 분석하는 방 법은 기하급수적으로 증가하는 연산량으로 인하여 적용되 는 것에 어려움이 있어왔다^[17]. 이와 같이 dPET의 방대한 의료영상 데이터 처리는 과거의 다양한 동적 영상 분석에 제약으로 존재하여 실제적 연구진행에 한계를 만들어왔다 ^[17]. 최근, 컴퓨터 과학 기술의 발전으로 특히, 병렬 컴퓨터 연산 기술의 발달로 높은 계산량을 요구하는 4차원 의료영 상 처리 알고리즘 등이 활용될 수 있게 되었다^[18]. 이러한 높 은 계산량을 요구하는 4차원 영상을 분석 알고리즘은 뇌파 검사(electroencephalography; EEG), 기능적 자기공명영 상(Functional MRI; fMRI)에 선행적으로 연구되어 높은 SNR을 가진 영상을 만들어 낼 수 있음을 검증하였다^[19]. 또 한 이러한 연구 결과들은 높은 진단 성공률을 이루는데 주 요 역할을 하였다^[20]. 따라서, 본 연구에서는 이러한 배경을 바탕으로 임상에 활용하고자 하는 dPET 영상의 SNR을 증 가 시키는 방법으로 주성분 분석 중 하나인 특이값 분해 (Singular Ⅴalue Decomposition; SⅤD)를 사용하여 영상 의 화질(Quality)을 높이고자 한다.

SⅤD는 기본적인 원리가 주성분 분석(Principle Component Analysis; PCA)와 유사하지만 그 연산 방식에 다소 차이가 있는 선형 알고리즘이다. SⅤD는 다양한 주성분들이 혼합 되어진 영상에서 각각의 주성분 신호들로 영상을 분해 (decomposition)하여 각기 다른 주성분을 가진 각각의 영 상으로 분리시킬 수 있는 방법이다^[21]. 다시 말해서, 영상에 서 신호와 잡음을 분리하여 잡음만을 제거하는 방법을 통해 높은 SNR을 가진 영상을 만들 수 있는 매우 유용한 기법으 로 활용될 수 있다^[19]. 즉, 본 연구에서는 실제 임상의 질병 이 있는 환자로부터 획득한 dPET 영상의 데이터에서 주성 분 분석 중 하나인 SⅤD를 통해 각각 의미 있는 신호와 노이 즈를 분리하여 노이즈를 제거하고자 하였으며, 이를 통해서 높은 SNR을 가진 영상을 획득할 수 있고, 임상적으로 활용 가능성이 높은 dPET 영상 기법을 소개하고자 한다.

Ⅱ.연구방법

1.데이터 획득 및 처리

본 연구에 활용된 임상 데이터는 서울대학교병원 생명윤 리심의위원회(Institutional Review Board, IRB), 심의 승 인(H-1603-025-747)을 받은 후 연구에 활용되었다. 연구 에 활용된 실제 임상에서 검사한 총 5명 환자(남성: 2명, 여 성: 3명)의 데이터를 이용하였다. 5명의 환자는 알츠하이머 병과 우울증을 동반한 환자이다. 또한, 각 환자의 dPET 검 사 날짜, 환자 몸무게, Pre dose 주입량, Pre dose 측정시 간, Post dose 주입량, Post dose 측정시간, 주사시간, 검 사 시작 시작에 대한 정보는 Table 1에서 확인할 수 있다. 단 선량의 경우 SI 단위인 MBq 단위를 사용하였으며, 데이 터를 획득하기 위해서 모든 환자는 ¹⁸F-Flumazenil 방사성 의약품을 동일하게 사용하였다. 사용된 ¹⁸F의 경우 방사능 이 방출되는 시간이 절반으로 감소되는 시간인 반감기가 약 109.7분이며, 베타선 방출 후에 511 keⅤ의 감마선을 방출하 는 특징을 가지는 핵종을 사용하였다. 방사성 동위원소는 시간에 따른 방사능의 감쇄가 있으며, ¹⁸F는 비교적 짧은 반 감기를 가지기 때문에 사이클로트론실(Cyclotron Room)에 방사성 동위원소가 도착한 후 즉시, 방사능 농도 측정기 (dose calibrator)로 잔여 방사능 농도(residual dose)를 반 드시 측정한 후에 의약품인 Flumazenil과 결합하여 환자에 게 주입해야 한다. 또한, 정밀한 측정을 위해서 주사와 동시 에 검사를 시작하며, 영상 획득 시작 시간을 기록하였다.

연구에서 제안한 알고리즘의 성능평가를 위해서 dPET 임상 데이터는 서울대학교병원 핵의학과에서 PET-CT, Biograph Truepoint 40 (Siemens, Germany), LSO crystal, 216 mm FOⅤ, 4.2 resolution, 70 cm bore size, 40 slice CT의 설정으로 dPET 영상이 촬영되었다. dPET 영상을 획 득하기 위해서 Table 2와 같은 여러 조건(parameters)을 설정하여 영상을 획득하였다. 또한, 에너지 하한 기준치 (LLD)와, 상한 기준치(ULD)는 ¹⁸F의 평균 감마선 방출 에너 지인 510 keⅤ를 기준으로 설정하였다. 모든 환자는 알츠하 이머와 우울증을 동시에 앓고 있는 환자이다. 따라서, 정상 인과 비교하여 뇌의 포도당 대사가 저하된 알츠하이머 환자 에게 주로 사용하는 Flumazenil (FMZ)을 이용하여 검사를 시행하였다.

본 연구에서는 ICRP Publ. 80(2000, 49)의 가이드라인 (guide line)에 의하면 ¹⁸F를 이용하여 dPET 검사를 시행할 경우 성인은 185-740 MBq을, 소아는 5.18-7.4 MBq/kg을 투여할 것을 권고하고 있다. 따라서, 5명의 실험 대상은 이 러한 권고안을 기준으로 방사선 의약품을 투여량을 설정하 였다. 권고안에 따라 환자에게 실제 투여한 양은 Table 1에 상세 기재되어 있다. 또한, 실험에 사용한 장비는 2-20 mm 의 반치폭(Full Width Half Maximum; FWHM) 범위의 성 능을 가지고 있으며, dPET의 리스트모드(list mode)로 데 이터(data)를 획득(acquisition)할 경우 시간에 따라서 부 족한 계수율(counts)로 인하여 낮게 설정할 경우 매우 날카 로운 영상으로 재구성되므로 이러한 현상을 방지하고, 영상 의 공간분해능의 향상을 위해 본 연구에서는 5 mm의 반치 폭을 설정하여 영상을 재구성하였다.

획득한 dPET의 영상을 Table 3과 같은 조건으로 영상 을 재구성하였다. 획득한 사이노그램(sinogram)을 여과후 역투영법(Filtered Back Projection; FBP)를 시행한 후 감 쇠보정(Attenuation Corrected; AC)을 하였으며, 이미지 의 사이즈는 256 × 256, 반치폭은 5.0mm로 설정하였다. 또한, 각각의 단층에서 방사능 분포의 독립적인 값들을 많 이 얻을수록 영상의 픽셀 값의 통계적인 특성을 계산할 수 있다. 예를 들어, 각 층의 위치에서 시간에 따른 방사능의 분포를 50개를 획득하는 것보다 100개를 획득하는 것이 픽 셀 값의 통계적인 오차가 줄어듦을 의미한다. 따라서, 각 층 에서 24초의 간격으로 약 90분간 획득하여 총 225개의 영 상을 획득하였다. 또한, 40개의 층을 획득하였으므로, 총 데이터의 수는 약 9000개에 이른다. 그러나, 본 연구에서 사용한 계산 컴퓨터의 메모리 용량을 한계로 영상 크기 (matrix size)를 256 × 256에서 128 × 128의 크기로 재조 정(resize)하여 계산을 실행하였다.

2.특이값 분해(SⅤD) 적용

여과후 역투영법과 감쇠 보정(FBP+AC)을 실시한 영상을 획득한 후, Matlab을 이용하여 특이값 분해를 시행하였다. 먼저, dPET Original 영상 절차에 따라 획득한 후, 총 148 개의 Slice 중에서 약 50% 지점인 70번째 Z축 Slice를 선택 하였다. 이후, 영상을 Figure 1과 같이 Z축 Slice을 기준으 로 하여 시간 순으로 정렬하여 특이값 분해를 시행한 영상 을 원본 데이터(original data)를 나열한 것과 같은 방식으 로 나열하여 관찰한다.

3.신호대 잡음비 (SNR) 측정

시간대 별로 획득한 dPET 영상의 Original 영상과 특이 값 분해를 시행한 영상의 SNR의 측정하여 비교하였다. 영 상의 data 중에서 Z축의 70번째 slice를 시간 순으로 나열 한 영상 15% 간격으로 영상을 선택(selection)하여 영상의 SNR을 계산하였다. 모든 영상을 동일한 관심영역(Region Of Image; ROI)에서 비교하기 위해서 Figure 2와 같이 각 영상에서 영상의 중앙 위치(신호영역)와 오른쪽 위 모서리 (노이즈영역)에서 동일한 크기의 정사각형 형태로 설정하 여, 신호대 잡음비를 계산하였다. 즉, Figure 2와 같이 각 환자의 원본영상과 특이값 분해를 시행한 영상 내에서 배경 노이즈(Background noise area)와 신호영역(Signal area) 영역의 ROI를 35 × 35 화소(Pixel)로 지정하여 아래와 같 은 공식을 사용하여 SNR을 계산하였다^[22].

아래와 같은 영상의 관심영역 설정을 모든 영상 data에 동일하게 적용하였다. Figure 2에서 ROI를 확인할 수 있으 며, 영상의 오른쪽 위 관심영역은 Background, 영상의 중 앙의 관심영역은 Signal로 표시하여 계산하였다.

Ⅲ.결 과

각 환자의 Original 영상을 특이값 분해를 시행하여 Signal 영상과 Noise 영상으로 분리하였으며, Figure 3과 같은 모식도를 가진다. 해당 모식도는 앞서 관찰한 영상의 첫 번째 영상에서 추출하였으며, 비교하기 쉽도록 모든 영 상에서 신호 크기를 색조(dynamic color range)로 표시하 였으며, 그 범위는 0부터 10³의 범위로 하여 표시하였다. 또 한, SNR을 계산하기 위해서 Figure 4와 같이 선택한 6개의 영상을 계산하였다.

Table 1의 환자 순서와 동일하게 특이값 분해 시행 전 시 행 전 영상과 시행 후 영상을 figure 4에서 표시하였다. 각 각 환자의 위의 영상은 특이값 분해 시행 전 영상이며, 아래 의 영상은 특이값 분해 시행 후 영상이다. 획득한 모든 데이 터는 환자 1명 당 148개의 slice로 구분하였으며, 148개의 slice 중 중간 지점인 70번째 slice를 공통적으로 선정하였 다. 또한, 동일한 Z축 slice에서 시간에 따른 변화를 관찰하 기 위해서 70번째의 Z축 slice에서 시간 순으로 획득한 영상에서 약 15% 간격을 두고 6개의 영상을 선택하였다. 각각의 영상의 영상을 비교하기 쉽도록 신호 크기를 색조 (dynamic color range)로 표시하였으며, 그 범위는 0부터 10³의 범위로 하여 동일하게 표시하였다. Figure 4는 위에 서부터 아래로 환자 1번부터 5번까지 환자를 각각 순서대로 나타냈다.

그 결과, 모든 결과에서 특이값 분해를 시행한 영상의 SNR이 높은 값을 보여주었다. 또한, Original 영상의 SNR과 특이값 분해를 시행한 영상의 SNR은 Table 4에서 비교하면 서 확인할 수 있다. 증감에 대한 값은 백분율(percentage) 로 비교할 수 있도록 표시하였다.

첫 번째 환자의 경우 SⅤD 시행 전 후 영상의 비교 결과 SNR이 영상의 순서대로 43.22에서 49.75로 13%, 43.27에 서 49.92로 13%, 42.20에서 49.98로 15%, 41.05에서 49.87로 17%, 40.75에서 49.35로 17%, 38.38에서 49.02로 21%의 SNR의 값이 높은 수치를 보였다. 두 번째 환자의 SNR은 45.90에서 50.64로 9%, 46.53에서 51.12로 8%, 45.58에서 51.14로 10% 43.52에서 50.91로 14% 40.06에서 50.24로 20%, 37.37에서 50.11로 25%로 높은 수치를 보였 다. 세 번째 환자의 SNR은 41.78에서 45.09로 7%, 43.55 에서 45.93으로 5%, 43.39에서 46.42로 6%, 42.87에서 46.55로 7%, 40.32에서 45.28로 10%, 38.11에서 43.86으 로 13%의 SNR이 높은 수치를 보였다. 네 번째 환자의 SNR 은 41.12에서 47.08로 12%, 41.72에서 47.23으로 11%, 41.31에서 47.26으로 12%, 39.60에서 47.18로 16%, 35.26 에서 46.02로 23%, 31.78에서 45.96으로 30%의 SNR이 높 은 수치를 보였다. 마지막으로 다섯 번째 환자의 경우 40.63에서 48.00으로 15%, 42.56에서 48로 12%, 42.41에 서 48.58로 12%, 40.80에서 48.32로 15%, 37.12에서 46.48로 20%, 33.47에서 45.22로 25%의 SNR이 높은 수치 를 보였다.

Figure 3은 각 환자에게서 추출한 6개의 영상 중에서 첫 번째 영상만을 선택하여 Original 영상에서 SⅤD를 통해 추 출한 Signal 영상과 Noise 영상으로 분리해낸 영상의 모식 도를 보여준다. 이를 통해 영상에서 노이즈와 신호를 분리 했음을 알 수 있다. 따라서, Figure 3과 4에서 확인할 수 있 듯이 육안으로 비교해도 환자의 뇌 주변의 노이즈가 SⅤD를 시행한 후에는 탁월하게 좋아짐을 알 수 있다. SNR의 측정 결과에서도 최소 5%, 최대 30%의 SNR이 높아짐을 알 수 있다. 대체적으로 영상의 후반부 즉, 촬영 시간이 오래된 영 상일수록 SNR이 큰 폭으로 높아짐을 알 수 있다.

Ⅳ.결론 및 고찰

방사성 의약품을 이용하여 현재 임상에서 널리 사용되는 PET의 경우 뇌 검사는 다른 검사(MRI, CT, Sonography, Angiography, X-ray)에서 획득할 수 없는 기능적 검사가 가능하다. 검출해 내고자 하는 질병과 뇌의 활동 정보를 바 탕으로 하여 방사성 동위원소와 결합한 추적자(tracer)를 인체에 주입하면 파킨슨, 알츠하이머와 같은 진단을 할 수 있다. 이렇게 획득한 PET은 3차원 영상이므로, 이러한 결 과에서 1차원(=시계열)이 추가된 4차원 즉, 시간의 개념이 추가된 dPET으로 발전됨으로 인해, 사진에서 동영상으로 발전된 것과 같이 획득할 수 있는 정보의 양이 매우 증가되 었으며, 정확한 진단에 도움이 될 지표의 개발이 지속적으 로 증가할 것이다.

그러나 dPET은 환자에게 주입할 수 있는 방사성 동위원 소의 양을 ICPR의 권고에 따라 가능한 낮게 (As Low As Reasonably Achievable; ALARA) 달성해야 하므로 방사성 동위원소의 양을 증가시키는데 한계가 있다. 또한, 감마선 을 검출하는 방식이 펄스 모드(Pulse mode)이므로 전류 모 드(current mode)에 비해 영상의 화질을 높이는데 한계가 존재한다. 그러므로 4차원 영상의 화질을 높이는 해결 방안 을 영상의 후처리 기법을 개발함으로서 새롭게 찾는 것이 매우 필요하다. 또한, 특이값 분해를 이용하여 개선된 영상 의 정량적인 평가를 함으로써 영상 화질 연구 활성화에 기 여하고자 한다.

다섯 명의 환자의 임상 데이터를 활용한 연구 과정에서 영상의 화질 개선을 위해 특이값 분해를 기반으로 하여 노 이즈를 제거하고자 하였다. 본 연구에서 활용한 dPET는 알 츠하이머와 우울증이 동반된 환자의 실제 임상 데이터이다. 그러나 여과 후 역투영법의 재구성 기법과 감쇠 보정을 시 행하였음에도 불구하고 뇌를 제외한 배경에도 노이즈가 존 재함을 육안으로도 확인할 수 있었다. 특이값 분해를 통해 노이즈를 제거할 수 있었으며, 이를 SNR 평가를 통해 영상 의 화질이 개선되었음을 알 수 있었다.

그러나, 본 예비연구 결과로부터 다양한 해결해야 할 과 제들이 많이 발견되었다. 우선, 현재 사용된 특이값 분해는 실제적으로 사용함에 있어서 다양한 수학적 제약사항이 있 다. 예를 들어 MATLAB을 이용하여 데이터를 분석함에 있 어서 많은 수학적 연산량을 요구하게 되므로, 고성능의 연 산용 컴퓨터가 필요시 된다. 또한 선형 주성분 분석 기법은 두 특징 벡터가 서로 수직인 특성만을 분리하기 때문에 유 사한 서로 다른 특징 벡터가 존재할 경우 이를 분리해내지 못하는 수학적 약점이 존재한다^[24]. 이러한 제약사항의 영향 에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

임상 데이터를 직접 활용함으로서 영상 자체의 화질이 높 아지는 것을 확인할 수 있었지만, 이것이 과연 실제적인 영 상과 어떠한 관계를 가지는 것인지는 본 연구를 통해 확인 될 수 없는 사안이다. 이를 위해서는, 다양한 몬테카를로 시물레이션 연구의 수행 혹은 팬텀 연구의 수행이 추가적 으로 진행 되어야 한다. 특히, 간단한 기능적 팬텀모델 (phantom model)에 다양한 특성의 노이즈를 첨가하여 이 를 분리해 내는 시물레이션 연구와 실제 뇌-모사형-팬텀 모델(brain mimicking phantom model)을 이용하여 포워 드 및 인버스 방정식에 노이즈 성분을 제거하는 연구를 수 행함으로서, 본 연구에서 제안한 기법의 다양한 특성을 파 악할 수 있을 것이라 예상된다. 마지막으로, 환자가 검사 중 움직인 경우 특이값 분해 기법은 다소 예상하기 어려운 결과를 도출 할 가능성을 가지고 있다. 이는 Figure 3의 환 자 5번의 결과를 보게되면, 분명 원본영상에서는 환자의 머리가 이동을 보였지만, 시계열 특징 기반 노이즈 제거 기 법의 경우 그 움직임이 노이즈로 반영되어 제거되는 오류 를 확인할 수 있다. 비록 작은 움직임은 노이즈로 제거될 수 있지만, 5번 환자와 같이 큰 움직임은 신호로 간주 될 수 있기 때문에 이러한 점을 개선하는 영상처리 알고리즘 의 개발 향후 연구되어야 한다.

향후, 앞서 언급한 다양한 추가적인 연구를 통해 동적 양 전자 방출 영상의 화질이 획기적으로 개선될 수 있는 기법 이 개발된다면, 질환 검사 시 dPET의 임상적인 활용이 급격 히 증가하여 환자의 병변 및 생체 질병의 진단 기술 향상을 이루어 환자의 삶의 질 향상에 도움이 될 것이라 예상된다.